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Guía práctica de EAIMS

GUÍA PRÁCTICA DE EVENTOS ADVERSOS INMUNOMEDIADOS

Los eventos adversos inmunomediados pueden afectar a cualquier tejido

Manejo general de los EAIMS según la gravedad

1. Evaluar causas alternativas
2. Clasificar según CTCAE
Grado 1
  • Tratamiento ambulatorio
  • Continuar Inmunoterapia
  • Monitoreo cercano
  • Tratamiento de soporte
Grado 2
  • Tratamiento ambulatorio
  • Retrasar la inmunoterapia
  • Considerar corticoides orales
Grado 3
  • Evaluar hospitalización
  • Suspender inmunoterapia
  • Iniciar corticoides sistémicos

Considerar restituir el tratamiento si el EA mejora a Grado ≤ 1

Grado 4
  • Hospitalización
  • Discontinuación permanente de la inmunoterapia
  • Corticoides EV y/o inmunosupresores

Considerar manejo en equipo multidisciplinario

Grado 1
Excepto en algunas toxicidades (neurológica, cardíaca).
  • La inmunoterapia puede ser continuada y monitorear síntomas y signos
Grado 2
  • Suspender temporalmente la inmunoterapia

Inicio rápido de corticoides

Prednisona VO 0,5 a 1 mg/kg/día o equivalente
  • Mayoría de toxicidades Grado 2
Prednisona VO 1 a 2 mg/kg/día o equivalente
  • Para toxicidades ≥ 3 y muy pocas Grado 2
Pulso de corticoides Metilprednisolona 2 a 4 mg/kg EV de 2 a 4 días
  • EA grados 3-4, miocarditis, neumonitis severa

Una vez que los síntomas o valores vuelven a grado ≤ 1, la dosis de corticoides debe ser reducida hasta suspenderla en 4 a 6 semanas.

Pacientes que no responden a los corticoides en 48-72 hs.
  • Considerar inicio de drogas inmunosupresoras

Inicio rápido de reemplazo hormonal +/- corticoides en endocrinopatías

Restituir
  • Toxicidad previa resuelta totalmente
  • Toxicidad Grado 1
  • Dosis de corticoide <10 mg/díaᵃ
Discontinuar permanentemente
  • Toxicidad en Grado 4 excepto toxicidad endócrina controlada resuelta totalmente
  • Toxicidad en Grado 3 recurrente
  • Toxicidad en Grado 2/ 3 según equipo tratanteᵇ
  • Toxicidad en Grado 2 no resuelta (45-90 días)

(a) No se ha demostrado que el uso de corticoides para tratar los EAIMs reduzca la eficacia antitumoral.

(b) El equipo tratante resolverá la discontinuación permanente según las condiciones y el EA presentado.

  • Infliximab 5 mg/kg EV
  • Micofenolato Mofetil (MMF) 1000 mg VO cada 12 hs.
  • Tocilizumab 8 mg/kg EV
  • Vedolizumab 300 mg EV
  • Ciclosporina 1-2 mg/kg/d VO
  • Ciclofosfamida 1-2 mg/kg/d
  • Rituximab 375 mg/m2 EV
  • Azatioprina 50 mg/d VO
  • Tacrolimus VO
  • IGIV, entre otras.

Oftálmicos

  • Uveítis
  • Iritis

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Endócrinos

  • Hipotiroidismo/Hipertiroidismo
    • + Info
  • Insuficiencia suprarrenal
  • Hipofisitis
  • Diabetes Mellitus

Cutáneos

  • Exantema maculo-papuloso
    • + Info
  • Dermatitis exfoliativa
  • Eritema multiforme
  • Síndrome de Stevens-Johnson
  • Necrólisis epidérmica tóxica
  • Vitiligo
  • Alopecia

Pulmonares

  • Neumonitis inmunomediada
+ Info

Hepáticos

  • Hepatitis autoinmune
+ Info

Neurológicos

  • Neuropatía AI
  • Polineuropatía
    desmielinizante
  • Guillain Barré
  • Sme. Miasténico

Renales

  • Nefritis inmunomediada + Info
  • IRA

Gastrointestinales

  • Colitis inmunomediada + Info
  • Enterocolitis necrotizante
  • Perforación GI

Cardíacos

  • Miocarditis
  • Pericarditis
  • Arritmias

Manejo de toxicidades específicas

Explorá el diagrama del cuerpo humano haciendo clic en cada órgano para tener más información.

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Eventos adversos oftálmicos

  • Uveítis
  • Iritis

Eventos adversos cardíacos

  • Miocarditis
  • Pericarditis
  • Arritmias

Eventos adversos neurológicos

  • Neuropatía AI
  • Polineuropatía desmielinizante
  • Guillain Barré
  • Sme. Miasténico

Eventos adversos endócrinos

Control de la función tiroidea4
Panel endócrino básico
TSH, T4 libre, T3
Durante el tratamiento monitorear:

Función tiroidea todos los ciclos durante los primeros tres meses.
Luego cada 2 ciclos durante todo el tratamiento.
Disfunciones endocrinas tardías pueden ocurrir.

Una disminución en los niveles de TSH con T4 normal o ligeramente baja también pueden indicar hipopituitarismo. Controlar con cortisol semanal.
Hipotiroidismo

T4L baja con TSH elevada o TSH> 10 con T4L normal.
Tratamiento: Levotiroxina 0,5- 1,5 mcg/kg.
Continuar tratamiento con inmunoterapia.

Hipertiroidismo

(Diagnósticos diferenciales de tirotoxicosis; Enfermedad de Graves)

Investigar: TRAb; Anti- TPO; prueba de captación tiroidea.
Tratamiento: Propanolol o atenolol; considerar carbimazol. Tiroiditis dolorosa, considerar corticoides VO. Si el paciente está muy sintomático, suspender la inmunoterapia y evaluar restaurarla con la mejoría clínica.

  • Insuficiencia suprarrenal
  • Hipofisitis
  • Diabetes Mellitus

Eventos adversos hepáticos

Hepatitis inmunomediada4-5
Grado 1 Asintomático
AST o ALT >3 LSN y/o bilirrubina >1.5 veces LSN
  • Descartar otras causas de elevación de transaminasas
  • Monitorear sin tratamiento específico
  • Mantener inmunoterapia (IT)
Grado 2 Asintomático
AST o ALT >3 y ≤5 LSN y/o bilirrubina >1.5 y ≤3 LSN
  • Descartar otras causas
  • Retrasar IT hasta que enzimas normalicen o vuelvan a Grado 1
  • Si no hay mejoría iniciar prednisona oral a 1 mg/kg/dia
Grado 3
AST o ALT >5 y <20 LSN y/o bilirrubina 3 a 10 veces LSN
  • Descartar otras causas
  • Suspender IT inmediatamente
  • Iniciar metilprednisolona 1-2 mg/kg o equivalente
  • Evaluar biopsia hepática
  • Discontinuar permanentemente IT
Grado 4
AST o ALT >20 LSN y/o bilirrubina >10 veces LSN o signos de hepatopatía descompensada (ascitis, coagulopatía, encefalopatía)
  • Descartar otras causas
  • Suspender IT inmediatamente
  • Iniciar metilprednisolona 1-2 mg/kg o equivalente
  • Evaluar biopsia hepática
  • Discontinuar permanentemente IT
En caso de refractariedad a corticoides:
  • MMF
  • Tocilizumab
  • Tacrolimus
  • Azatioprina
  • Ciclosporina
  • Infliximab está contraindicado

Eventos adversos gastrointestinales

Colitis inmunomediada2-5
Grado 1
<4 deposiciones al día, sobre el valor basal
  • Tratamiento de soporte de la diarrea
  • Búsqueda de causas alternativas
Grado 2
4 a 6 deposiciones al día, sobre el valor basal.
Dolor abdominal, moco, sangre en heces, náuseas o episodios nocturnos.
  • Manejo ambulatorio
  • Tratamiento de soporte de la diarrea
  • Retrasar inmunoterapia
  • Si G1 persiste >14 días o G2 por > 3 días: iniciar prednisona oral de 1- 2 mg/kg/d
Grado 3
7 o más deposiciones al día. Limita actividades básicas diarias, dolor abdominal grave, signos peritoneales.
  • Descartar otras causas (colonoscopia, cultivos; TAC abdomen y pelvis)
  • Hospitalizar
  • Suspender IT inmediatamente
  • Iniciar corticoides EV por 24 a 48 hs, seguido de su equivalente VO
  • Discontinuar permanentemente IT, en caso de recurrencia o falta de mejoria luego de 12 semanas de inicio de corticoides (solo en G3)
Grado 4

Riesgo de perforación intestinal. Discontinuar IT permanentemente.

  • Descartar otras causas (colonoscopia, cultivos; TAC abdomen y pelvis)
  • Hospitalizar
  • Suspender IT inmediatamente
  • Iniciar corticoides EV por 24 a 48 hs, seguido de su equivalente VO
En caso de refractariedad a corticoides:
  • Infliximab
  • Vedolizumab
  • Enterocolitis necrotizante
  • Perforación GI

Eventos adversos cutáneos

Exantema maculo-papuloso5
Grado 1
Erupción maculopapular en <10 % de la superficie corporal (con o sin prurito o sensibilidad)
  • Continuar con inmunoterapia
  • Tratar con emolientes tópicos y/o corticoides tópicos de potencia leve-moderada.
  • Aconsejar a los pacientes que eviten los irritantes de la piel
Grado 2
Erupción maculopapular en el 10% a 30% de la superficie corporal (con o sin síntomas)
  • Retrasar inmunoterapia y monitorear semanalmente la mejora.
  • Si la toxicidad cutánea no mejora después de 4 semanas, entonces recalificar la toxicidad como grado 3.
  • Tratar con emolientes tópicos, antihistamínicos orales y corticosteroides tópicos de potencia media a alta.
  • Considerar iniciar el tratamiento con prednisona (o equivalente) en dosis de 0,5-1 mg/kg, disminuyendo a lo largo de 4 semanas.
Grado 3
Rash que cubre 30% superficie corporal con síntomas moderados o graves; limitación de las actividades de la vida diaria y/o el sueño
  • Suspender inmunoterapia.
  • Tratamiento tópico. Agregar prednisona VO a 1 mg/kg/d disminuyendo durante al menos 4 semanas.
  • Una vez resuelto a G1 y prednisona (o equivalente) por debajo de 10 mg/d, considerar reiniciar Inmunoterapia.
  • En pacientes con prurito sin erupción cutánea, se puede tratar con gabapentina, pregabalina, aprepitant o dupilumab.
Grado 4
Afectación generalizada con exfoliación, vesiculización o ampollas y úlceras. Síndrome de Stevens-Johnson. Riesgo vital.
  • Discontinuación inmediata inmunoterapia.
  • Hospitalización.
  • Iniciar metilprednisolona EV a 1-2 mg/kg con disminución gradual cuando la toxicidad se resuelve.
  • Si no hay mejoría con los corticoides EV, considerar infliximab o tocilizumab.
  • Dermatitis exfoliativa
  • Eritema multiforme
  • Síndrome de Stevens-Johnson
  • Necrólisis epidérmica tóxica
  • Vitiligo
  • Alopecia

Eventos adversos pulmonares

Neumonitis inmunomediada2-5
Grado 1
Asintomático; confinado a un lóbulo del pulmón o, <25% del parénquima pulmonar
  • Mantener la inmunoterapia
  • Monitorear sintomas cada 2 a 3 días y/o función pulmonar e imágenes cada 3 semanas
  • Si no mejora, tratar como Grado 2
Grado 2
Sintomático; Afecta a más de un lóbulo del pulmón o entre el 25% y el 50% del parénquima pulmonar
  • Suspender la inmunoterapia
  • Iniciar prednisona oral 1-2 mg/kg/día
  • Considerar el uso de antibióticos y/o antifúngicos. Profilaxis para PCP
  • Ante la no mejora, tratar como Grado 3
Grado 3
Síntomas graves; Compromiso bilateral o > 50% de parénquima pulmonar
  • Hospitalización; Oxigenoterapia
  • Discontinuar inmunoterapia
  • Iniciar metilprednisolona EV 1-2 mg/kg/día
  • Considerar el uso empírico de antibióticos y/o antifúngicos
Grado 4
Compromiso respiratorio potencialmente mortal; Intervención urgente indicada (intubación)
  • Hospitalización; Oxigenoterapia
  • Discontinuar inmunoterapia
  • Iniciar metilprednisolona EV 1-2 mg/kg/día
  • Considerar el uso empírico de antibióticos y/o antifúngicos
En caso de refractariedad a corticoides:
  • Tocilizumab
  • Infliximab
  • MMF
  • Ciclofosfamida

Eventos adversos renales

Nefritis inmunomediada2-3
Grado 1
Creatinina > 1,5 del basal o > a 1,5 del LSN
  • Mantener la inmunoterapia
  • Considerar otras posibles causas de alteración de la función renal
Grado 2
Creatinina > 1.5 a 3 veces del LSN
  • Suspender IT temporalmente
  • Consultar con nefrología
  • Si se descartan otras etiologías, administrar prednisona VO 0,5-1 mg/kg/día.
  • Si empeora o no hay mejoría después de 1 semana, aumentar a 1-2 mg/kg/día prednisona o equivalentes y suspender permanentemente la inmunoterapia.
Grado 3
Creatinina > 3 a 6 veces del LSN
  • Discontinuar permanentemente la IT
  • Trabajo con equipo multidisciplinario.
  • Iniciar diálisis acorde
  • Administrar corticoides (dosis inicial de 1-2 mg/kg/d de metilprednisolona o equivalente).
Grado 4
Creatinina > a 6 veces del LSN
  • Discontinuar permanentemente la IT
  • Trabajo con equipo multidisciplinario.
  • Iniciar diálisis acorde
  • Administrar corticoides (dosis inicial de 1-2 mg/kg/d de metilprednisolona o equivalente).
En caso de refractariedad a corticoides (según pautas de nefrólogo.):
  • MMF
  • Infliximab
  • Azatioprina
  • Ciclofosfamida
  • Ciclosporina
  • Tocilizumab
  • Rituximab
  • IRA

Referencias

1

Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Oncology:
Current Uses and Future Directions:
JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review, JACC:
CardioOncology, Volume 4, Issue 5, 2022.

2

Managing Select Immune-Related Adverse Events in Patients
Treated with Immune Checkpoint Inhibitors;
Curr. Oncol. 2024, 31, 6356–6383.

3

Recomendaciones para el manejo de los eventos adversos
de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer.
ONCOLOGÍA CLÍNICA – Vol. 24 Nº 3 –
septiembre-diciembre 2019.

4

Management of toxicities from immunotherapy: ESMO
Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and
follow-up. Haanen, J. et al. Annals of Oncology, Volume 33,
Issue 12, 1217 – 1238. December 2022.

5

Management of Immune-Related Adverse Events in
Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor
Therapy: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical
Oncology. December 10, 2021.

Se invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas al Departamento de Farmacovigilancia del Laboratorio Elea Phoenix S.A, enviando un correo electrónico a farmacovigilancia@elea.com o telefónicamente al 0800-333-3532.
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Manejo de toxicidades específicas

Nefritis inmunomediada2-3

Grado 1
Creatinina > 1,5 del basal o > a 1,5 del LSN
  • Mantener la inmunoterapia
  • Considerar otras posibles causas de alteración de la función renal
Grado 2
Creatinina > 1.5 a 3 veces del LSN
  • Suspender IT temporalmente
  • Consultar con nefrología
  • Si se descartan otras etiologías, administrar prednisona VO 0,5-1 mg/kg/día.
  • Si empeora o no hay mejoría después de 1 semana, aumentar a 1-2 mg/kg/día prednisona o equivalentes y suspender permanentemente la inmunoterapia.
Grado 3
Creatinina > 3 a 6 veces del LSN
  • Discontinuar permanentemente la IT
  • Trabajo con equipo multidisciplinario.
  • Iniciar diálisis acorde
  • Administrar corticoides (dosis inicial de 1-2 mg/kg/d de metilprednisolona o equivalente).
Grado 4
Creatinina > a 6 veces del LSN
  • Discontinuar permanentemente la IT
  • Trabajo con equipo multidisciplinario.
  • Iniciar diálisis acorde
  • Administrar corticoides (dosis inicial de 1-2 mg/kg/d de metilprednisolona o equivalente).
En caso de refractariedad a corticoides (según pautas de nefrólogo.):
  • MMF
  • Infliximab
  • Azatioprina
  • Ciclofosfamida
  • Ciclosporina
  • Tocilizumab
  • Rituximab

Manejo de toxicidades específicas

Neumonitis inmunomediada2-5

Grado 1
Asintomático; confinado a un lóbulo del pulmón o, <25% del parénquima pulmonar
  • Mantener la inmunoterapia
  • Monitorear sintomas cada 2 a 3 días y/o función pulmonar e imágenes cada 3 semanas
  • Si no mejora, tratar como Grado 2
Grado 2
Sintomático; Afecta a más de un lóbulo del pulmón o entre el 25% y el 50% del parénquima pulmonar
  • Suspender la inmunoterapia
  • Iniciar prednisona oral 1-2 mg/kg/día
  • Considerar el uso de antibióticos y/o antifúngicos. Profilaxis para PCP
  • Ante la no mejora, tratar como Grado 3
Grado 3
Síntomas graves; Compromiso bilateral o > 50% de parénquima pulmonar
  • Hospitalización; Oxigenoterapia
  • Discontinuar inmunoterapia
  • Iniciar metilprednisolona EV 1-2 mg/kg/día
  • Considerar el uso empírico de antibióticos y/o antifúngicos
Grado 4
Compromiso respiratorio potencialmente mortal; Intervención urgente indicada (intubación)
  • Hospitalización; Oxigenoterapia
  • Discontinuar inmunoterapia
  • Iniciar metilprednisolona EV 1-2 mg/kg/día
  • Considerar el uso empírico de antibióticos y/o antifúngicos
En caso de refractariedad a corticoides:
  • Tocilizumab
  • Infliximab
  • MMF
  • Ciclofosfamida

Manejo de toxicidades específicas

Exantema maculo-papuloso5

Grado 1
Erupción maculopapular en <10 % de la superficie corporal (con o sin prurito o sensibilidad)
  • Continuar con inmunoterapia
  • Tratar con emolientes tópicos y/o corticoides tópicos de potencia leve-moderada.
  • Aconsejar a los pacientes que eviten los irritantes de la piel
Grado 2
Erupción maculopapular en el 10% a 30% de la superficie corporal (con o sin síntomas)
  • Retrasar inmunoterapia y monitorear semanalmente la mejora.
  • Si la toxicidad cutánea no mejora después de 4 semanas, entonces recalificar la toxicidad como grado 3.
  • Tratar con emolientes tópicos, antihistamínicos orales y corticosteroides tópicos de potencia media a alta.
  • Considerar iniciar el tratamiento con prednisona (o equivalente) en dosis de 0,5-1 mg/kg, disminuyendo a lo largo de 4 semanas.
Grado 3
Rash que cubre 30% superficie corporal con síntomas moderados o graves; limitación de las actividades de la vida diaria y/o el sueño
  • Suspender inmunoterapia.
  • Tratamiento tópico. Agregar prednisona VO a 1 mg/kg/d disminuyendo durante al menos 4 semanas.
  • Una vez resuelto a G1 y prednisona (o equivalente) por debajo de 10 mg/d, considerar reiniciar Inmunoterapia.
  • En pacientes con prurito sin erupción cutánea, se puede tratar con gabapentina, pregabalina, aprepitant o dupilumab.
Grado 4
Afectación generalizada con exfoliación, vesiculización o ampollas y úlceras. Síndrome de Stevens-Johnson. Riesgo vital.
  • Discontinuación inmediata inmunoterapia.
  • Hospitalización.
  • Iniciar metilprednisolona EV a 1-2 mg/kg con disminución gradual cuando la toxicidad se resuelve.
  • Si no hay mejoría con los corticoides EV, considerar infliximab o tocilizumab.

Manejo de toxicidades específicas

Colitis inmunomediada2-5

Grado 1
<4 deposiciones al día, sobre el valor basal
  • Tratamiento de soporte de la diarrea
  • Búsqueda de causas alternativas
Grado 2
4 a 6 deposiciones al día, sobre el valor basal.
Dolor abdominal, moco, sangre en heces, náuseas o episodios nocturnos.
  • Manejo ambulatorio
  • Tratamiento de soporte de la diarrea
  • Retrasar inmunoterapia
  • Si G1 persiste >14 días o G2 por > 3 días: iniciar prednisona oral de 1- 2 mg/kg/d
Grado 3
7 o más deposiciones al día. Limita actividades básicas diarias, dolor abdominal grave, signos peritoneales.
  • Descartar otras causas (colonoscopia, cultivos; TAC abdomen y pelvis)
  • Hospitalizar
  • Suspender IT inmediatamente
  • Iniciar corticoides EV por 24 a 48 hs, seguido de su equivalente VO
  • Discontinuar permanentemente IT, en caso de recurrencia o falta de mejoria luego de 12 semanas de inicio de corticoides (solo en G3)
Grado 4

Riesgo de perforación intestinal. Discontinuar IT permanentemente.

  • Descartar otras causas (colonoscopia, cultivos; TAC abdomen y pelvis)
  • Hospitalizar
  • Suspender IT inmediatamente
  • Iniciar corticoides EV por 24 a 48 hs, seguido de su equivalente VO
En caso de refractariedad a corticoides:
  • Infliximab
  • Vedolizumab

Manejo de toxicidades específicas

Hepatitis inmunomediada4-5

Grado 1 Asintomático
AST o ALT >3 LSN y/o bilirrubina >1.5 veces LSN
  • Descartar otras causas de elevación de transaminasas
  • Monitorear sin tratamiento específico
  • Mantener inmunoterapia (IT)
Grado 2 Asintomático
AST o ALT >3 y ≤5 LSN y/o bilirrubina >1.5 y ≤3 LSN
  • Descartar otras causas
  • Retrasar IT hasta que enzimas normalicen o vuelvan a Grado 1
  • Si no hay mejoría iniciar prednisona oral a 1 mg/kg/dia
Grado 3
AST o ALT >5 y <20 LSN y/o bilirrubina 3 a 10 veces LSN
  • Descartar otras causas
  • Suspender IT inmediatamente
  • Iniciar metilprednisolona 1-2 mg/kg o equivalente
  • Evaluar biopsia hepática
  • Discontinuar permanentemente IT
Grado 4
AST o ALT >20 LSN y/o bilirrubina >10 veces LSN o signos de hepatopatía descompensada (ascitis, coagulopatía, encefalopatía)
  • Descartar otras causas
  • Suspender IT inmediatamente
  • Iniciar metilprednisolona 1-2 mg/kg o equivalente
  • Evaluar biopsia hepática
  • Discontinuar permanentemente IT
En caso de refractariedad a corticoides:
  • MMF
  • Tocilizumab
  • Tacrolimus
  • Azatioprina
  • Ciclosporina
  • Infliximab está contraindicado

Manejo de toxicidades específicas

Control de la función tiroidea4

Panel endócrino básico
TSH, T4 libre, T3
Durante el tratamiento monitorear:

Función tiroidea todos los ciclos durante los primeros tres meses.
Luego cada 2 ciclos durante todo el tratamiento.
Disfunciones endocrinas tardías pueden ocurrir.

Una disminución en los niveles de TSH con T4 normal o ligeramente baja también pueden indicar hipopituitarismo. Controlar con cortisol semanal.
Hipotiroidismo

T4L baja con TSH elevada o TSH> 10 con T4L normal.
Tratamiento: Levotiroxina 0,5- 1,5 mcg/kg.
Continuar tratamiento con inmunoterapia.

Hipertiroidismo

(Diagnósticos diferenciales de tirotoxicosis; Enfermedad de Graves)

Investigar: TRAb; Anti- TPO; prueba de captación tiroidea.
Tratamiento: Propanolol o atenolol; considerar carbimazol. Tiroiditis dolorosa, considerar corticoides VO. Si el paciente está muy sintomático, suspender la inmunoterapia y evaluar restaurarla con la mejoría clínica.